吉非替尼——开创肺癌精准医学时代的靶向药

01. 非小细胞肺癌及其流行病学

Incidence and mortality of lung cancer

肺癌是全球范围内高度流行且致死率最高的癌症之一，近年来，我国肺癌发病率和死亡率呈上升趋势。2020年全球估计有220万新发病例及180万死亡病例[1]，其中中国新增确诊病例约82万例，肺癌相关死亡病例71.5万例[2]。在肺癌的病理分型中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%-85%。NSCLC作为全球性的健康问题，对人民生命健康及医疗系统造成了威胁与负担。

 

02. EGFR与非小细胞肺癌

Types of genetic mutations in Western and Asian patients with non-small cell lung cancer

 

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其由处于胞外的配体结合域、跨膜结构域以及具有酪氨酸激酶活性的胞内结构域构成。EGFR与特定配体结合后发生二聚化，进一步触发细胞内酪氨酸激酶域的自磷酸化，磷酸化的残基可被多种信号蛋白识别，从而启动包括MAPK通路、PI3K/Akt通路、PLCγ/PKC通路、Stat通路在内的多个下游信号通路。在多种肿瘤中，EGFR过度表达或突变均会导致信号通路的持续激活，进而刺激肿瘤生长、侵袭和转移，在非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤中均表现出EGFR活性增加[3]。

随着肺癌研究从临床分型、病理分型再到分子分型的不断深入发展，非小细胞肺癌的基因易感性获得了更多的关注并展现出重要的临床作用。研究发现，EGFR基因突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变，一半以上亚洲患者均携带突变的EGFR基因，其中又以19号外显子缺失突变和21号外显子L858R的替换突变最为经典。携带不同突变类型的不同患者对靶向药物的敏感性也有所不同，因此《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》将EGFR列入非小细胞肺癌使用药物前及发生耐药后的推荐必检基因[4]，实现精准用药、分类而治。

 

03. 吉非替尼简介

Common types of EGFR mutations

目前，针对EGFR家族的靶向药物主要分为单克隆抗体和小分子酪氨酸酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）两类。吉非替尼是首款研发的EGFR-TKI，它作用于受体胞内部分的ATP结合位点，竞争性抑制ATP与EGFR的结合，阻止其自体磷酸化，从而阻断MAPK，mTOR等下游信号通路的转导，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成从而发挥抗肿瘤活性。2015年，吉非替尼被FDA批准用于EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗[5]，但由于它仅表现对19位外显子缺失和21位外显子替换突变（L858R）两种突变型受体表现出高亲和力，因此在用药前还需要根据经批准的基因检测方式来确证患者的突变类型。

 

04. 吉非替尼临床药理研究新进展

1. 基因多态性与吉非替尼药物反应的关系

1.1 胚系变异与吉非替尼药物反应的关系

近几十年来，研究人员对机体表型、肿瘤表型、肿瘤遗传特征在EGFR-TKI药物反应个体差异中的作用取得了广泛共识，但仅能部分解释药物反应个体差异。目前的研究表明，机体胚系遗传特征广泛影响多种药物的药物反应个体差异，同时在肿瘤易感、抗肿瘤药物反应个体差异中也发挥重要作用。

吉非替尼临床上常见的毒性反应有皮疹、腹泻和肝毒性。这些毒性反应除了会影响患者的生活质量，还会导致剂量调整甚至是治疗中断。尽管临床上已采取相关预防治疗手段，如使用皮质类固醇激素等，但大部分患者并未受益。本课题组从药物基因组学角度开展研究以发掘吉非替尼不良反应生物标志物，分析了NF-κB通路中涉及的基因多态性与吉非替尼相关不良反应的关系，发现IKBKB rs2272733、IKBKE rs12142086与皮肤毒性密切相关，IKBKE rs2151222与腹泻密切相关以及RELA rs11227247与肝毒性有很强的关联[7]。我们也以携带EGFR敏感突变的肺癌患者为研究对象，围绕代谢酶、转运体相关胚系变异新发现CYP3A4、ABCB1等遗传变异与吉非替尼所致的皮疹、腹泻显著相关；围绕EGFR靶点相关信号通路基因与其疗效和毒性的关系，发现EGFR下游靶点FOXO3与其肝毒性显著相关，首次在国内外提出了吉非替尼肝损伤的新生物标志物和新机制[8],如下图所示。这些基因多态性可作为预测吉非替尼不良反应的潜在生物标志物。

FOXO3 rs4946935_A predicts gefitinib-induced hepatotoxicity in NSCLC patients.

Guan S et al. Acta Pharm Sin B. 2022 Sep;12(9):3639-3649.

10余年的临床实践及我们的前期研究显示，约30%携带EGFR阳性变异的NSCLC患者对吉非替尼缺乏反应，且其无进展生存期（Progression free survival，PFS）为1-90个月，个体差异极大。系统研究胚系突变并建立预测模型或许能进一步改善吉非替尼的个体化应用。本课题组还发现多个胚系突变与患者预后密切相关，并建立了首个吉非替尼对EGFR突变型NSCLC患者的预后评分系统（GPSE）[9,10]，如下图所示。

FOXM1 variant contributes to gefitinib resistance via activating wnt/b-catenin signal pathway in patients with NSCLC.

Guan S et al. Clin Cancer Res. 2024 Jan 23.

Guan S et al. Clin Cancer Res. 2022 Sep 1;28(17):3770-3784. 

1.2 体细胞突变与吉非替尼药物反应的关系

对于吉非替尼及所有其他EGFR抑制剂，最大的挑战之一是容易出现耐药性。大多数 NSCLC 患者在接受吉非替尼靶向治疗 8-16 个月后出现获得性耐药性，耐药类型复杂且多变。其中最常见的是T790M突变，大约占50%。在出现耐药后，首先要进行基因分型以确定患者的耐药类型，从而根据不同的耐药原因选择不同的药物继续治疗。然而目前仍有相当部分的耐药机制尚未明确，但已有较多的研究探索了吉非替尼可能的耐药机制，下表列举了部分重要的耐药机制的最新进展。

2、药物暴露与疗效的关系

一项回顾性研究表明，在EGFR敏感突变患者中，吉非替尼低剂量组（250 mg/qod）的无进展生存期和客观缓解率均优于标准剂量组（250 mg/qd）[15]。这提示吉非替尼的剂量可能与疗效无关。为什么低剂量反而疗效会更好？

我们课题组发现表明，吉非替尼的一种主要代谢产物M2可能在疗效中发挥重要作用，并且其浓度与疗效显著相关[16]。在探索集中，CM2 < 12 ng/mL的患者中位无进展生存期（mPFS）为16.2月；而对于CM2 ≥ 12 ng/mL，其mPFS为26.8月。同时，研究还在验证集中证实M2的浓度与疗效显著相关。并且在细胞水平证实了M2具有显著抑制癌细胞生长的活性，如下图所示。因此，对于EGFR敏感突变患者，降低标准剂量是合理且可行的。

此外本课题组研究结果还表明在脑转移的肺癌患者中，吉非替尼的主要代谢产物M2可能穿透血脑屏障[16]，CM2 < 12 ng/mL的mPFS为17.0月，而CM2 ≥ 12 ng/mL的mPFS为27.1月。同时研究还在小鼠模型中验证了M2可能较吉非替尼更容易透过血脑屏障，如下图B所示。这表明基于吉非替尼的代谢物M2来开发脑转移患者的抗癌药物是极具潜力的。

The antitumor activity and blood-brain barrier penetration ability of Gefitinib metabolite M2

Feng, Wei et al. Acta Pharmacol Sin. 2022 Jul;43(7):1857-1864.

 

05. 总结与展望

吉非替尼作为第一个成功上市的EGFR-TKI，其为NSCLC患者的治疗带来了希望，然而吉非替尼耐药的困境及不良反应的发生限制了其临床应用。目前第二代、第三代EGFR-TKIs药物也已经上市，甚至是第四代的EGFR-TKIs也在临床试验中；此外，越来越多新的药物也被研发出来用于治疗非小细胞肺癌。未来需要进一步基于药物基因组学助力吉非替尼个体化用药，同时探索吉非替尼耐药的潜在机制，为更多的患者带来可能的新的治疗方案；此外，也应探索吉非替尼的联合用药治疗癌症的新策略，同时探索吉非替尼在其他癌症治疗的新应用，从而更好地推动吉非替尼的新发展。
 

参考文献

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