第一个靶向表皮生长因子的单克隆抗体——西妥昔单抗

 

01. EGFR通路与恶性肿瘤

1.1 EGFR通路

表皮生长因子受体(EGFR)家族是受体酪氨酸激酶RTK蛋白的一个亚类，包括四个成员：EGFR(ErbB1、HER1)、HER2、HER3、HER4。

EGFR常以单体存在，通过结合其他EGFR家族蛋白形成同源二聚体或异二聚体，触发下游通路，介导多个细胞内信号转导，例如Ras/MAPK、PLCγ1/PKC、PI3K/Akt和STAT通路。

1.2 EGFR与恶性肿瘤

EGF配体的异常表达和突变导致的EGFR过度激活与许多人类疾病有关，且EGFR及其配体和共受体已被证明参与癌症进展的许多方面，例如维持细胞生长、增强对细胞死亡的抵抗力、代谢重编程等。

目前，在多种肿瘤组织中已检测到EGFR的过表达，且其与患者预后存在相关性，常见EGFR过表达的恶性肿瘤有结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌等。

 

02. 抗EGFR药物——西妥昔单抗

2.1 西妥昔单抗

恶性肿瘤中EGFR表达量的增高，往往与较晚的肿瘤分期、较差的预后以及化疗耐受相关，因此抗EGFR相关药物在EGFR过表达的恶性肿瘤中的临床应用有较大的前景。

西妥昔单抗(cetuximab)，作用于表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体是目前研究最为广泛的靶向药物之一，其疗效在多种肿瘤治疗中得到了肯定。

2.2 西妥昔单抗的作用机制

西妥昔单抗是一种重组人/小鼠嵌合单克隆抗体，可特异性结合肿瘤细胞上EGFR的细胞外结构域，竞争性抑制表皮生长因子(EGF)以及其他配体的结合，阻断EGFR受体相关激酶及其下游信号传导(MAPK、PI3K/Akt、JAK/STAT通路)的磷酸化和激活，从而抑制许多细胞过程，诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞生长、基质金属蛋白酶(MMPs)减少和抑制血管内皮生长因子(VEGF)的产生。

西妥昔单抗的作用机制

西妥昔单抗结合EGFR，可促进EGFR受体的内化和降解过程，从而下调肿瘤细胞膜表面的EGFR的数量。

西妥昔单抗可发挥抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。当西妥昔单抗结合到肿瘤细胞的EGFR上时，可以在肿瘤细胞和免疫细胞之间形成桥梁作用，促进NK细胞等免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤和清除。

 

03. 西妥昔上市背景

西妥昔单抗（Cetuximab）是世界上第一个靶向表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体。

2004年2月，美国食品和药物管理局（FDA）批准由德国默克公司研发的西妥昔单抗上市，用于治疗复发或转移性结直肠癌（CRC）。

2006年7月，西妥昔单抗在中国上市，中文商品名为爱必妥。

2018年10月，西妥昔单抗纳入医保乙类，支付标准为：1295元(100mg/20ml)/瓶)。

2020年2月，我国批准西妥昔单抗用于头颈部鳞癌（HNSCC）的一线治疗。

 

04. 西妥昔单抗的临床应用

4.1 适应症

作为EGFR单克隆抗体药物，西妥昔单抗的适应症包括头颈癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌等多种癌症。但目前，FDA仅批准西妥昔单抗用于结直肠癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌，多存在与放疗和化疗联用的联合疗法，而且在中国现仅批准用于结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌。

4.2 治疗结直肠癌

结直肠癌(CRC)是全球第三大常见癌症，西妥昔单抗在结直肠癌的治疗中常联用一线化疗药物，如伊立替康、氟尿嘧啶、奥沙利铂和亚叶酸钙等。

西妥昔单抗联用化疗药物可提高单用化疗药物的疗效，且不同组合联用其治疗效果也不同。Liu的团队发现在RAS野生型转移性直肠癌患者中，采用亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)联合西妥昔单抗疗法较单FOLFOX疗法组显著改善了无进展生存期的终点（中位数分别为9.2个月和7.4个月），联合疗法的总生存时间（中位数分别为20.7个月和17.8个月）和总缓解率（61%和39.5%）均有所提高。

西妥昔单抗联合FOLFOX与单独FOLFOX疗法的无进展生存期(PFS)与总生存期(OS)的比较

4.3 治疗头颈部鳞状细胞癌

头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)由口腔、咽部和喉部的粘膜上皮发展而来，是最常见的头颈恶性肿瘤。

头颈部鳞状细胞癌的治疗药物进展

口腔HNSCC常采用手术切除并根据疾病分期进行辅助放疗或化疗加放疗，咽喉部HNSCC常用化疗加放疗方式治疗。除HNSCC常用放疗药物顺铂外，EGFR单克隆抗体西妥昔单抗批准作为辐射增敏剂，单独或与化疗联合使用，用于治疗复发性或转移性HNSCC患者，以及免疫检查点抑制剂帕博丽珠单抗和纳武利尤单抗被批准作为不可切除或转移性患者的一线治疗。

 

05. 不良反应及其应对措施

5.1 药物不良反应

西妥昔单抗主要的不良反应为皮肤反应，治疗伴随着超过80%的患者发生痤疮样滤泡性皮肤皮疹，但大多可自愈。

约超过 10%的患者发生低镁血症。

10%以上患者发生轻到中度的输液反应，1%以上的患者会发生重度输液反应。

少量的不良反应累及呼吸系统、神经系统、消化系统等。

5.2 应对措施

可以通过首次缓慢给药、调整输液速率、预防性用药（如类固醇、抗组胺药和解热镇痛药,等）、监测病人体征、及时调整剂量等措施来避免或缓解不良反应。

 

06. 耐药性及其应对措施

6.1 耐药性

约35%-40%的RAS野生型mCRC患者在接受西妥昔单抗治疗后未达到完全或部分缓解，敏感患者平均10-11.4个月后出现耐药。

耐药性主要分为：与疾病发生发展相关的基因组学改变而产生原发性耐药，以及患者在药物治疗过程中，其基因组发生改变可产生获得性耐药。

西妥昔单抗的具体耐药机制尚不清楚，可能涉及多种分子和信号通路的异常表达或激活。有关研究表明西妥昔单抗耐药与RAS、BRAF、PIK3CA和PTEN基因缺失突变相关，可能是由于基因突变引起EGFR细胞外结构域的改变，从而产生耐药性。此外，还有研究表明，治疗过程中肿瘤微环境（TME）的重塑也可介导抗EGFR获得性耐药的发生。

6.2 应对措施

应对耐药的措施包括：

（1）多靶点联合的个体化治疗，目前这个策略已经取得了积极的进展；

抗EGFR治疗联合其他靶向治疗临床研究

（2）推动下一代测序技术的发展，实现肿瘤精准治疗，及时检出低突变频率的耐药基因的突变；

（3）开发新的EGFR单抗或或利用组合策略，例如:necitumumab(靶向EGFR S468R)，新发现的西妥昔单抗变体（以逆转EGFRS492R或EGFRG465R驱动的耐药性），Sym004(针对不同EGFR表位的1:1混合单克隆抗体)，和MM‐151(靶向EGFR ECD的多个区域)；

（4）靶向肿瘤微环境的细胞因子，影响肿瘤微环境的重塑等。

 

07. 前景与挑战

目前，我们还不能通过预防用药改善皮肤不良反应，也不能有效避免药物的不良反应；关于西妥昔单抗和其他药物联用的方案以及药物相互作用的研究还需进一步完善，以指导临床个体化用药；利用组合策略，开发具有协同增强作用的药物，增加靶点敏感性和特异性，降低耐药性；进一步解析药物的耐药机制，以及开发药物的其他适应症。

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