“熠熠新星”——新型抗癫痫药物的合理应用

“要我说呀，如今这抗癫痫药领域那是一个多足鼎立，前有经典抗癫痫药叱咤风云，看那丙戊酸、卡马西平至今活跃一线；然而亦有新型抗癫痫药，堪称后起之秀，安全、有效人人称道，不让那经典款独占鳌头！”

01. 药物种类

新型抗癫痫药物通常指代第二代、第三代抗癫痫药物。

第二代抗癫痫药物指1989年—2008年进入临床使用的抗癫痫药物，至今已有30余年，其安全性、有效性都得到了长期观察验证，已在临床得到了广泛的应用，是抗癫痫药物领域耀眼的“新星”。常用的药物包括拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯等。

通常，以2008年拉考沙胺的推出作为抗癫痫药进入“第三代”的标志。第三代抗癫痫药物主要有拉考沙胺、吡仑帕奈、布瓦西坦、卢非酰胺、司替戊醇、瑞替加滨和醋酸艾司利卡西平等。其中，拉考沙胺和吡仑帕奈分别于2018年和2019年在我国获批上市，应用史还相当“年轻”。

02. 作用特点

新型抗癫痫药的开发旨在克服第一代抗癫痫药的缺点。总体而言，新型抗癫痫药相比起老药具有更加安全，不良反应更轻，更少发生药物相互作用，更适合妊娠期妇女等特殊人群使用等特点。虽然第二、三代药物的临床疗效相较于老药没有表现出明显优势，但给患者提供了更多个体化的选择。
 

03. 临床合理用药

<新型抗癫痫药的治疗药物监测是怎样开展呢？>

上回书说到，治疗药物监测（TDM）是抗癫痫药物合理应用的重要辅助手段。在开展TDM前，首先需要了解药物的药代动力学特性。

新型抗癫痫药普遍表现出线性的药代动力学。何谓线性和非线性的药代动力学呢？对于线性的药代动力学，患者服药后的血药浓度和剂量通常呈线性的关系，就是能够通过服用剂量来较好预测血药浓度；而具有非线性药代动力学的药物血药浓度影响因素多，往往在同样的剂量下，不同人之间血药浓度波动较大（可能会出现下面的情景）。

小王：我吃VPA已经500毫克一天两次了，怎么测浓度还是低于50 μg/mL？

小李：不是吧，我才吃500毫克一天一次，浓度一直都挺高的，有70、80 μg/mL多呢！

（VPA（丙戊酸）是一种具有非线性药代动力学的抗癫痫药物）

相对的，对于新型抗癫痫药而言，一方面其剂量对浓度的预测性较好，另一方面其安全性较高，推荐的浓度范围比较宽泛，并没有非常明确的“治疗窗”。因此，对于在稳定的维持剂量下达到满意的发作控制效果的患者，通常无需过于关注血药浓度是否偏离“正常”范围。本实验室通过对近1000例单用新型抗癫痫药的患者进行血药浓度测定和随访，也发现有相当一部分患者仅需要较低的剂量和浓度即可长期控制发作。

在新型抗癫痫药物的用药调整中，指南和临床经验更推荐“个体治疗浓度”范围的概念[1]。即以患者发作得到稳定控制时的血药浓度为基准，以此作为后续病情变化时剂量调整的参考。这一建议尤其适用于个体抗癫痫药物药代谢变化大的特殊时期，例如妊娠期。妊娠期间，药代动力学发生显著变化，抗癫痫药物血药浓度往往会下降，可能导致癫痫复发，对母亲和胎儿造成不利的影响，因此及时调整用药剂量维持血药浓度的稳定至关重要。国外已有研究提出了“RTC”阈值的概念，利用妊娠期间的血药浓度和基线浓度的比值来预测妊娠期间发作的可能性，进一步推动妊娠期抗癫痫合理用药[2]。

04. 个体化用药研究进展

<基因组学>

之前的推文已经介绍了基因组学为一代抗癫痫药物合理用药提供的指导，同样地，研究者们也很关心遗传因素对于新型抗癫痫药物浓度、疗效、不良反应各方面的影响。现在就让我们来看看新型抗癫痫药物中的基因组学研究进展吧。

4.1 拉莫三嗪

拉莫三嗪（LTG）主要在肝脏通过UGT酶代谢，形成葡糖醛酸结合物，经肾脏排出体外。而想要发挥抗癫痫药效，LTG也同样需要跨越血脑屏障进入大脑。在LTG体内处置的过程中，各类酶和转运体都起着必不可少的作用，因此它们的基因多态性也会对LTG的药物作用产生影响。

UGT1和UGT2是UGT酶家族的重要成员，研究表明UGT1A4 T142G突变会增加UGT酶的催化活性，导致LTG血药浓度降低，提示代谢能力较强的突变型患者应适当增加LTG的治疗剂量[3]。而在日本、泰国、高加索人群中开展的研究发现UGT2B7 -161 C>T 基因多态性能够影响LTG的清除率[4-6]，但在中国人群中尚未有研究得到明确结论。

ABCB1、ABCG2和OCT1是研究最多的与LTG相关的转运蛋白。国内学者一项前瞻性研究结果显示，ABCG2 -34 AA基因型患者LTG的表观分布容积降低了42.0%，ABCB1 -2677 TT和C3435 TT基因型患者的表观分布容积升高了136%，而OCT1编码基因SLC22A1-1222 AA基因型患者LTG的表观清除率降低了52.5%[7]。其他转运体基因多态性对LTG浓度和疗效的影响还有待进一步研究。

4.2 左乙拉西坦

左乙拉西坦（LEV）不经肝脏或CYP酶系统代谢，主要通过肾脏排泄，药物代谢酶的基因多态性对LEV的药动学和药效学影响较小。而在药效学方面，LEV具有独特的作用机制，通过与中枢神经中的突触囊泡蛋白SV2A结合来发挥抗癫痫作用。

在一项结合基因组学和表观遗传学的临床研究中，通过对LEV疗效不同的颞叶内侧癫痫患者手术切除的病灶组织进行转录组和聚类分析，研究者发现LEV无效的患者存在独特的突触相关分子mRNA特征，随后定位得出SNP rs9305614 G等位基因是介导LEV耐药的关键[8]。

LEV常见的不良反应为精神系统副作用，包括引起攻击性、情绪不稳、易激惹等。德国科学家在290名癫痫患者中研究发现，携带与多巴胺能活性降低相关的基因变体的患者更容易发生LEV精神系统副作用，包括rs1611115（多巴胺-β-羟化酶，DBH）、rs4680（儿茶酚-O-甲基转移酶，COMT）和rs1800497（多巴胺受体D2相关的ANKK1 TAQ-1A），并通过进一步的外部验证确证了rs1800497多态性的影响[9]。

4.3 奥卡西平

奥卡西平（OXC）是一种前体药，需要通过口服后在肝脏转化为活性代谢物MHD来发挥抗癫痫作用。MHD是一对光学异构体“两兄弟”，分为S-构型和R-构型，在体内可能有不同的药代动力学。研究表明UGT2B15 是S-构型的代谢酶, 而 UGT2B7和UGT1A9主要参与R-构型的代谢。同时，ABC转运蛋白也可能参与OXC的体内过程。

国内研究发现ABCB1 rs1045642和UGT2B7 rs7439366基因多态性可能影响中国汉族癫痫患者的OXC药代动力学和治疗效果[10]。另有研究发现ABCC2 rs2273697与MHD血浆浓度显著相关[11]。此外，也有报道UGT1A9 rs2741049影响MHD血浆浓度和OXC治疗效果[12]。这些发现为OXC的临床合理应用提供了潜在的理论指导。

<代谢组学>

基于代谢组学，新型抗癫痫药物在患有癫痫的妊娠女性（PWWE）中的应用取得了研究进展。PWWE需要持续使用抗癫痫药物治疗，以避免因母体癫痫发作而对自身和胎儿造成风险，这也导致母体和胎儿在整个妊娠期间都将暴露于抗癫痫药物。妊娠期间与抗癫痫药物相关的代谢变化亟待研究。

国外一项研究旨在将使用LTG或LEV控制癫痫的PWWE的代谢产物谱与相关的药效学生物反应进行联系。其纳入82名LTG或LEV单药治疗的PWWE，使用高分辨率质谱进行非靶向代谢组学分析，发现两种药物的代谢产物和代谢途径的变化对母体健康至关重要，并与胎儿神经发育相关，包括单碳代谢、神经递质生物合成和类固醇代谢的变化。此外，在服用LTG的女性中检测到5-甲基四氢叶酸和四氢叶酸水平降低，这与其他研究发现使用抗癫痫药物的PWWE中自闭症谱系障碍特征风险增加的结果一致，为PWWE抗癫痫合理用药提供了科学依据[13]。

参考文献

[1] Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BF, et al. Antiepileptic drugs--best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2008;49(7):1239-1276. B1

[2] Pennell PB, Peng L, Newport DJ, et al. Lamotrigine in pregnancy: clearance, therapeutic drug monitoring, and seizure frequency. Neurology. 2008;70(22 Pt 2):2130-2136.

[3] Liston HL, Markowitz JS, De Vane L. Drug glucuronidation in clinical psychopharmacology. J Clin Psychopharmacol. 2001;21(5):500–515.

[4] Singkham N, Towanabut S, Lertkachatarn S, Punyawudho B. Influence of the UGT2B7 -161C>T polymorphism on the population pharmacokinetics of lamotrigine in Thai patients. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(6):1285-1291.

[5] Inoue K, Yamamoto Y, Suzuki E, et al. Factors that influence the pharmacokinetics of lamotrigine in Japanese patients with epilepsy. Eur J Clin Pharmacol. 2016;72(5):555-562.

[6] Milosheska D, Lorber B, Vovk T, Kastelic M, Dolžan V, Grabnar I. Pharmacokinetics of lamotrigine and its metabolite N-2-glucuronide: Influence of polymorphism of UDP-glucuronosyltransferases and drug transporters. Br J Clin Pharmacol. 2016;82(2):399-411.

[7] Wang ZZ, Zhang YF, Huang WC, et al. Effects of Comedication and Genetic Factors on the Population Pharmacokinetics of Lamotrigine: A Prospective Analysis in Chinese Patients With Epilepsy. Front Pharmacol. 2019;10:832. 

[8] Grimminger T, Pernhorst K, Surges R, et al. Levetiracetam resistance: Synaptic signatures & corresponding promoter SNPs in epileptic hippocampi. Neurobiol Dis. 2013;60:115-125.

[9] Helmstaedter C, Mihov Y, Toliat MR, et al. Genetic variation in dopaminergic activity is associated with the risk for psychiatric side effects of levetiracetam. Epilepsia. 2013;54(1):36-44.  

[10] Shen C, Zhang B, Liu Z, et al. Effects of ABCB1, ABCC2, UGT2B7 and HNF4α genetic polymorphisms on oxcarbazepine concentrations and therapeutic efficacy in patients with epilepsy. Seizure. 2017;51:102-106. 

[11] Yang X, Yan Y, Fang S, et al. Comparison of oxcarbazepine efficacy and MHD concentrations relative to age and BMI: Associations among ABCB1, ABCC2, UGT2B7, and SCN2A polymorphisms. Medicine (Baltimore). 2019;98(12):e14908. 

[12] Lu Y, Fang Y, Wu X, Ma C, Wang Y, Xu L. Effects of UGT1A9 genetic polymorphisms on monohydroxylated derivative of oxcarbazepine concentrations and oxcarbazepine monotherapeutic efficacy in Chinese patients with epilepsy. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73(3):307-315.

[13] Walker DI, Perry-Walker K, Finnell RH, et al. Metabolome-wide association study of anti-epileptic drug treatment during pregnancy. Toxicol Appl Pharmacol. 2019;363:122-130.

以上就是本期关于新型抗癫痫药合理应用的分享内容。同时，癫痫诊疗相关的系列介绍也就此告一段落啦，如果有任何想法和意见，可以在微信公众号后台留言敲敲小编哦~