科研动态
我院黄民/王雪丁教授课题组个体化用药研究取得重要进展
我院黄民教授、王雪丁教授课题组一直专注于药物疗效/毒性的个体差异机制研究，与中山大学附属肿瘤医院、中山大学附属第六医院保持多年紧密合作，近期在靶向抗癌药物吉非替尼与免疫抑制剂巯嘌呤等的个体化用药中取得重要进展。
吉非替尼是携带EGFR敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线用药，可显著延长NSCLC患者的无进展生存期。然而，所谓的靶向药并不意味着“高效低毒”，大约有30%携带EGFR敏感突变的NSCLC患者对吉非替尼“缺乏获益”；同时，吉非替尼的肝毒性导致患者治疗中断及预后不良。如何精确地筛选“靶患者”群体是迫切需要解决的临床问题。
为此， 药学院黄民教授课题组联合中山大学肿瘤防治中心张力教授课题组，通过对NSCLC患者的药物基因组学研究，发现胚系FOXM1基因突变患者（ rs3742076，A>G, Ser/Thr） 无法从吉非替尼中获益，并通过一系列基础与临床实验明确了该突变的作用机制（图1）。因而，该突变可作为继EGFR之后又一指导吉非替尼个体化应用的生物标志物，使临床医生在用药前更好地筛选“靶人群”，降低耐药风险。该研究成果于2022年9月发表在Clinical Cancer Research （2022, 28(17): 3770-3784），中山大学药学院博士后管少兴、硕士研究生陈友浩以及中山大学肿瘤防治中心博士后陈曦为共同第一作者。
图1 FOXM1 rs3742076所致吉非替尼耐药的分子机制
同时，吉非替尼的肝毒性是掣肘其临床应用的主要问题。课题组通过筛查吉非替尼肝损伤患者的遗传特征，首次鉴定了胚系FOXO3 rs4946935基因多态性作为吉非替尼所致肝毒性的风险预测因子，通过一系列基础与临床实验明确了该突变的作用机制 （图2）；并进一步发现，该突变与厄洛替尼所致肝毒性无关，明确了携带AA基因型的吉非替尼肝毒性患者换用厄洛替尼进行治疗的合理性。该研究结果于2022年9月发表在Acta Pharmaceutica Sinica B （2022, 12(9): 3639-3649.），中山大学药学院博士后管少兴、硕士研究生陈友浩以及中山大学肿瘤防治中心博士后陈曦为共同第一作者。
吉非替尼的研究工作首次揭示靶向抗肿瘤药物的个体化应用，不仅应该考虑患者的体细胞突变，同时应该结合患者的胚系突变，这将显著提高药物疗效降低毒性反应，促进精准医疗的发展。该系列研究获得国家自然科学基金面上项目的支持。
图2 FOXO3 rs4946935诱导吉非替尼肝毒性的分子机制
炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）被称为绿色癌症，虽不致死，但无法治愈，始终需药物维持治疗。硫嘌呤类药物硫唑嘌呤（AZA）和巯嘌呤（MP）是IBD维持缓解的一线用药。但该类药物药动学个体差异大，致死性不良反应骨髓抑制在中国人群发生率远高于欧美人群，是导致临床停药的主要原因之一。TPMT遗传缺陷被发现是欧美人群急性毒性的主要原因，FDA将其作为指导用药的生物标志物列入该类药品的说明书。但是，中国人群TPMT突变率极低，AZA/MP高发的致死性毒性反应的原因一直悬而未决。
为此，中山大学药学院黄民教授课题组联合中山大学附属第六医院高翔教授课题组进行了系列研究。课题组前期的系统性回顾及前瞻性研究，发现并确证了NUDT15在中国人群AZA/MP所致急性骨髓抑制起关键作用(Aliment Pharmacol Ther. 2016 Nov;44(9):967-975.，Aliment Pharmacol Ther. 2021 Nov;54(9):1124-1133.)，给药前行该基因检测，可以降低约50%的AZA/MP急性毒性反应；但晚期骨髓抑制仍然无法应对。课题组新近的研究发现，与未发生骨髓抑制的IBD患者相比，发生骨髓抑制的患者外周血有核细胞DNA-TG浓度显著升高，并经过系列实验明确了危险浓度阈值，为降低晚期骨髓抑制提供重要的研究依据。该研究结果于2022年8月发表在临床药理学最具影响力的杂志Clin Pharmacol Ther上（2022. doi: 10.1002/cpt.2730），中山大学附属第六医院博士后朱霞、副主任医师晁康以及中山大学药学院博士研究生杨婷为共同第一作者。本项目得到了国家自然科学基金重点项目的支持。
综上，经过我们近10年的系统研究，将NUDT基因型与DNA-TG浓度相结合，可以有效降低中国IBD患者的急性与慢性毒性反应（图3）。
图3 中国IBD患者硫嘌呤类药物个体化用药策略
全文链接：
1.https://aacrjournals.org/clincancerres/article-abstract/28/17/3770/708079/FOXM1-Variant-Contributes-to-Gefitinib-Resistance?redirectedFrom=fulltext2
2.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522000557?via=ihub
3.https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpt.2730
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