Adv Sci | 黄民/姜伊鸣团队突破性揭示：调控巨噬细胞核受体CAR，为内毒素血症所致肝损伤提供新策略

内毒素血症是一类由于内毒素大量释放入血导致机体出现高炎、高热反应的致死性疾病。其中，内毒素血症所致急性肝衰竭，会造成肝脏代谢、合成等功能迅速丧失，也是患者死亡的主要原因之一。虽然抗生素是内毒素血症目前治疗的基础，但迄今尚无有效治疗内毒素血症所致肝损伤的措施。

   近日，中山大学药学院/临床药理研究所黄民/姜伊鸣团队在Advanced Science发表题为Constitutive Androstane Receptor in Macrophages Regulates Toll-Like Receptor 4-Mediated Innate Immune Responses Against Endotoxemic Liver Injury的研究性论文。该研究首次阐明药物代谢核受体CAR的全新免疫代谢调控功能：激动巨噬细胞CAR可调节CYP、UGT、SULT等代谢功能，也可通过靶向抑制TLR4/NFκB经典炎症信号通路，重塑巨噬细胞免疫代谢应答，显著抑制内毒素诱发的肝脏炎症级联反应，高效抵抗急性肝损伤。

该研究首先从人外周血、小鼠肝脏中提取分化巨噬细胞，确证了CAR在巨噬细胞中丰度表达，且激动CAR能抑制内毒素诱导的促炎表型转化。在构建的内毒素致肝损伤小鼠模型中，结果显示激动CAR显著改善了小鼠肝脏的组织病理损伤，并降低了血清转氨酶水平及炎症浸润等相关指标。随后为验证巨噬细胞CAR在肝保护中的具体贡献，研究利用腺相关病毒特异性敲低小鼠肝脏巨噬细胞中CAR的模型。结果表明，在巨噬细胞CAR缺失的情况下，激动CAR对肝损伤的保护作用及抑炎作用均消失，提示巨噬细胞CAR的调控是抵抗内毒素血症所致肝损伤的关键环节。

为深入研究巨噬细胞CAR发挥抑炎作用的核心机制，团队通过体内外实验及转录组测序分析，证实了TLR4信号通路是CAR抵抗内毒素血症所致肝损伤的关键蛋白。利用Tlr4基因敲除小鼠模型发现，敲除Tlr4后，激动CAR的肝脏保护及抗炎作用均不复存在，证明巨噬细胞CAR的保护作用具有TLR4依赖性。进一步的机制研究通过基因沉默、放线菌素D追踪、RNA免疫共沉淀、RNA pull-down等揭示，CAR可与Tlr4相互作用，调控巨噬细胞炎性激活。

最后，研究系统性验证了临床CAR激动药物，如地塞米松、美克洛嗪等的肝脏保护与抗炎活性，证实CAR可有效干预肝切术后感染相关性肝损伤，拓展了核受体的临床应用场景。该研究突破了CAR主要调控药物代谢的传统认知，建立“CAR介导免疫代谢稳态调控肝损伤”的新理论，为临床重症肝损伤的靶向防治提供了全新靶点与干预策略。

中山大学药学院姜伊鸣副教授为论文的通讯作者，中山大学药学院曹仁杰、赵婷婷，中山大学孙逸仙纪念医院王莹为论文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、广东省自然科学基金和广州市科技基础与应用基础研究等项目的资助。

原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202506725