我院王红胜课题组在CDK7调控结直肠癌转移方面取得新进展

发布人:汪夕芳 发布日期:2018-11-21

       我院王红胜副教授课题组在期刊Cell Death & Differentiation(IF=8.00)上发表题为“Targeting CDK7 increases the stability of Snail to promote the dissemination of colorectal cancer”的研究论文(Cell Death & Differentiation, 2018, doi: 10.1038/s41418-018-0222-4,  PMID:30451989),发现特异性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK7可通过稳定肿瘤上皮间质化(EMT)过程中重要转录因子Snail从而促进结直肠癌细胞转移。文章链接:https://www.nature.com/articles/s41418-018-0222-4

       尽管结直肠癌早期诊断及治疗方法都得到较大发展,恶性转移仍是结直肠癌重要致死原因。据统计有40%的结直肠癌患者为局部发病,其5年生存率可达到90.4%,而一旦发生远处转移,5年生存率则下降为12.5%。因此阐明结直肠癌转移机制对于其治疗具有重要意义。CDK7属于细胞周期蛋白依赖性激酶CDKs家族中重要成员,以往研究表明其可通过调控细胞周期进程、参与到II型转录、调节核苷酸的切除及修复过程从而促进肿瘤发展。其特异性抑制剂THZ1可显著抑制T细胞急性淋巴细胞白血病等非实体瘤进展。本研究发现CDK7在结直肠癌细胞及组织中表达显著上调,其特异性抑制后可通过诱导细胞凋亡从而抑制结直肠癌细胞生长。然而,THZ1及si-CDK7处理后细胞侵袭转移能力显著增强,并促进肿瘤上皮间质化进程。进一步研究表明特异性抑制CDK7可显著促进重要转录因子Snail的表达,其作用为增强蛋白稳定性而非调控其mRNA或翻译过程。通过对可调控Snail蛋白稳定性因子进行筛选,发现特异性抑制CDK7可下调PKD1蛋白的表达,其可通过磷酸化Snail Ser 11从而促进Snail的蛋白酶体降解。临床样本分析发现CDK7表达与肿瘤恶性转移分子标志物FN1VIM、及MMP2等显著正相关。CDK7/SNAI1PKD1/SNAI1表达降低的结直肠癌患者预后显著(p < 0.05)高于高表达患者。以上结果提示CDK7特异性抑制可促进结直肠癌患者的体内转移,从而对临床上利用CDK7抑制剂治疗实体瘤提出重要挑战

 

1. THZ1通过下调PKD1增加Snail稳定性从而促进结直肠癌转移

       此研究被审稿人评价为“This is an important study clearly emphasizing caution in the use of covalent Cdk7 inhibitors in solid tumors due to their potential to promote metastasis formation”,提示临床上利用CDK7抑制剂治疗实体瘤可能有促进肿瘤转移的风险

      上述研究工作获得国家自然科学基金广东杰出青年科学基金等多项基金的资助。